降低 94%，持续 1.5 年——但它真的能救命吗？礼来公司在 Lepodisiran 上的豪赌
精准医疗会彻底改变心血管风险管理吗？
礼来公司发布的数据震惊了心脏健康领域。在一项重要的 2 期临床试验中，其试验性 RNA 疗法 lepodisiran 将一种关键的遗传性心脏病风险因素降低了近 94%，效果持续长达 1.5 年。这不仅仅是统计学上的显著意义，它还会影响市场走势。
然而，在这些惊人数字的背后，隐藏着一个更关键的问题：生物标志物的突破真的能预防心脏病和中风吗？
这就是 lepodisiran 的故事从临床胜利转变为战略和财务悬念的地方。
礼来公司的 Lepodisiran 如何发挥作用——以及为什么它引起如此多的关注
目标：一种无声但强大的心血管杀手
全球约 20-25% 的成年人（多达 14 亿人）携带高水平的 脂蛋白(a)，或 Lp(a)。这种遗传性脂蛋白就像一个隐形的破坏者：它显著增加了心脏病、中风和主动脉瓣疾病的风险，并且无法通过饮食、锻炼或传统他汀类药物有效降低。
脂蛋白(a)，通常缩写为 Lp(a)，是血液中一种特殊的携带胆固醇的颗粒。它的水平主要由遗传决定，而 Lp(a) 水平升高被认为是心血管疾病的独立风险因素。
尽管 Lp(a) 具有危险性，但到目前为止，它在很大程度上仍未得到治疗。
疗法：siRNA 遇到了被忽视的遗传罪魁祸首
Lepodisiran 是一种小干扰 RNA (siRNA) 疗法，它沉默了负责产生载脂蛋白(a) 的基因——Lp(a) 的核心成分。
siRNA 疗法的机制、递送方法、应用和优势。
| 方面 | 描述 |
|---|---|
| 机制 | siRNA 与 RISC 结合，引导其靶向 mRNA，并诱导 mRNA 降解，从而沉默特定基因。 |
| 递送方法 | 纳米颗粒、脂质载体、电穿孔、病毒载体和局部/注射制剂。 |
| 应用 | 治疗遗传疾病、癌症、神经系统疾病、传染病、代谢和心血管疾病。 |
| 优势 | 高特异性，胞质作用（避免基因组整合）和有效的基因沉默。 |
在 ALPACA 2 期研究中：
- 最高剂量（400 毫克）使 Lp(a) 水平从第 60 天到第 180 天平均降低了 93.9%。
- 这种降低在一年时保持在基线以下 91%，在1.5 年时保持在 74.2%——仅需两次注射。
- 较低剂量（16 毫克和 96 毫克）显示出明显的剂量反应曲线，分别降低了 40.8% 和 75.2%。
- 重要的是，该疗法没有显示出与治疗相关的严重不良事件，并且具有相对良好的安全性。
对于 Lp(a) 靶向疗法匮乏的领域来说，这些结果非常引人注目。但这不仅仅是解决一个临床问题——而是要在一个全球最大的疾病类别中释放市场机会。
一个拥有数十亿人口但尚无获批疗法的市场——直到现在？
巨大的未满足需求遇到了先发优势
目前尚无专门针对 Lp(a) 水平升高的获批疗法。这使得相当一部分人（估计 1/5 的人）患有遗传性的、独立的心血管风险因素，却没有有效的医疗干预措施。
全球脂蛋白(a) (Lp(a)) 水平升高估计患病率
| 类别 | 患病率 | 备注 |
|---|---|---|
| 全球患病率 | ~20% (≥50 mg/dL)；25–30% (≥30 mg/dL) | 全球约有 14-15 亿人受到影响。 |
| 欧洲 | 20% (≥50 mg/dL)；25–30% (≥30 mg/dL) | 患病率与全球平均水平一致。 |
| 亚洲 | 13–16% (≥50 mg/dL)；16–35% (≥30 mg/dL) | 在不同的亚洲人群中观察到区域差异。 |
| 美国 | ~24–29% (≥50 mg/dL) | 与全球趋势相似的患病率。 |
| 高风险人群 | 在黑人、女性和年轻人群中患病率较高 | 与其他种族群体相比，黑人的水平可能高达 3 倍。 |
| 检测趋势 | 全球检测有限 | 尽管 Lp(a) 具有临床意义，但很少有 ASCVD 患者测量过 Lp(a) 水平。 |
如果 lepodisiran 在临床试验中继续表现良好，它可能会成为同类首创的长效注射剂，从而改变心脏病学的标准治疗。市场潜力？数十亿美元。
在竞争激烈的竞争中，是什么让 Lepodisiran 脱颖而出
虽然礼来公司并非孤军奋战——安进、诺华/Ionis 和 Silence Therapeutics 也在开发降低 Lp(a) 的药物——但 lepodisiran 的特性非常引人注目：
- 极长的持久效果：可能每年或每年两次给药，这在依从性和成本效益方面具有显著优势。
- 双管线战略：礼来公司还在开发口服版本，对慢性病和追求便利的患者市场进行对冲。
- **可信度和时机：**在 ACC 2025 上进行的展示以及同时在 **《新英格兰医学杂志》**上发表的文章为该项目提供了临床和机构知名度。
生物标志物背后的真相：投资者必须关注 3 期临床试验
生物标志物的成功并不总是意味着临床的胜利
这里有一个重要的警告：降低 Lp(a) 水平与减少心血管事件并不相同。监管机构和支付方将要求提供有力的证据，证明 lepodisiran 可以预防心脏病、中风和其他不良结局——而不仅仅是改善实验室数据。
表格：评估医疗干预措施时，临床结果与生物标志物的比较
| 方面 | 临床结果 | 生物标志物 |
|---|---|---|
| 定义 | 患者健康、生存或生活质量的直接衡量标准。 | 替代指标，例如分子或生理标志物。 |
| 与患者相关性 | 真实地反映了治疗对健康和福祉的影响。 | 间接地提供有关疾病或治疗反应的信息。 |
| 验证要求 | 通过其对患者的实际影响进行内在验证。 | 需要进行广泛的验证，以确保预测准确性。 |
| 疾病的复杂性 | 捕捉疾病和治疗效果的多方面性质。 | 通常无法完全代表复杂的生物过程。 |
| 预测可靠性 | 与患者结局的显著改善直接相关。 | 可能并不总是与临床益处或生存率相关。 |
| 临床实用性 | 评估实践中治疗成功率的黄金标准。 | 可用于诊断和分层，但次于结局。 |
这就是 ACCLAIM-Lp 3 期临床试验成为礼来公司整个赌注的关键所在。
- 它的目标是证明生物标志物的下降转化为临床风险的降低。
- 成功可能会为广泛的报销和市场主导地位打开闸门。
- 失败——甚至结果平平——都可能严重削弱 lepodisiran 的吸引力。
机构利益相关者需要关注的关键指标
- **绝对风险降低：**实际预防了多少例心血管事件？
- **长期安全性：**siRNA 机制是否会产生长期的脱靶效应？
- **成本效益模型：**在公共和私人市场中，每年一次的注射是否可以证明高定价是合理的？
- **接受度与认知度：**由于 Lp(a) 检测不是标准检测，礼来公司必须建立临床共识和消费者需求。
一项回报高但竞争激烈的赌注
是的，这个领域很拥挤——但这并不是一件坏事
多家公司进入同一目标领域可能看起来具有威胁性，但在生物技术领域，这通常标志着经过验证的科学和加速的认知。事实上，这种水涨船高的趋势可能会让所有船只受益——尤其是性能最好的船只。
然而，安进的 olpasiran、诺华的 pelacarsen 和 Silence 的 zerlasiran 都是强大的候选药物，礼来公司的任何失误都可能迅速改变势头。
礼来公司的潜在优势在于其双模式方法（注射剂和口服剂）、深厚的 RNAi 生产能力以及在应对复杂的全球监管环境方面的经验。
高风险，高回报——以及战略对冲
从财务角度来看，lepodisiran 代表了罕见的以下三合一：
- 庞大的人群
- 目前没有竞争对手
- 早期疗效和安全性强
药物开发策略概述：风险、成本和潜在回报
| 开发策略/阶段 | 临床试验风险级别 | 开发成本和时间 | 潜在市场规模/回报 | 备注 |
|---|---|---|---|---|
| 新型药物（早期阶段） | 非常高 | 高（总时间线：约 10-15 年） | 高（潜在的重磅炸弹药物，年销售额超过 10 亿美元） | 从 1 期临床试验到成功的概率较低（约 6.7%-12.8%）。2 期临床试验的成功率最低（约 30%）。 |
| 新型药物（后期 3 期） | 中等 | 最高（大型试验：300-3,000 多名患者，1-4 年） | 高（更接近市场，但面临监管障碍） | 此阶段的失败成本最高；仅 FDA 申请费就超过 400 万美元。 |
| 药物再定位 | 较低 | 较低（利用现有的安全性数据，可能缩短时间线） | 可变（取决于新适应症的市场规模和未满足的需求） | 与 从头开始 的药物开发相比，风险回报率更高。 |
| 孤儿药（罕见病） | 可变 | 可变（可能进行较小的试验，缩短时间线） | 总市场规模较小（但每位患者的价格较高；可能存在市场独占性激励措施） | 监管途径可能更快；竞争减少，回报潜力增加。 |
| 肿瘤药物开发 | 非常高 | 高 | 非常高（最大的市场机会：到 2025 年全球约 2000 亿美元） | 成功率最低（从 1 期临床试验开始约 4.7%），竞争激烈。 |
| 已确立的机制/Me-too | 较低 | 中等-高 | 中等-较低（竞争激烈，定价压力） | 科学风险较低，但面临巨大的市场竞争和定价压力。 |
最乐观的情况是？3 期临床试验显示出有意义的结果减少，随后获得监管批准，礼来公司凭借在高风险人群中每年一次的注射获得先发定价权。
但下行风险隐约可见：
- 未能将生物标志物与结局联系起来
- 医疗保健系统的成本障碍
- 支付方不愿为非紧急风险降低买单
- 更便宜或口服药物的快速跟进干扰
礼来公司正在开发的口服 Lp(a) 疗法可能会成为一种自我蚕食的对冲——在日益重视便利性的世界中，这是一个明智之举。
游戏规则改变者——但前提是它能改变游戏规则
Lepodisiran 是我们迄今为止见过的最有前景的基于基因的心血管疗法之一。这不仅仅是沉默一个基因——而是要关闭一个终生的、无法治疗的风险因素，每年只需注射两次。
但关键在于：生物标志物不能救命——结果才能。
如果礼来公司能够提供 3 期临床试验结果，使其超越 Lp(a) 水平并进入真实世界的心血管事件减少，它可能会重新定义数百万人的治疗模式——并主导心脏病学中最后一个未触及的领域。
目前，lepodisiran 只是一个动人的故事。在 2026 年，我们将发现它是否会成为一个强大的解决方案。