百济神州放弃抗TIGIT药物，免疫肿瘤领域暴露行业问题
无效性分析叫停百济神州的Ociperlimab项目——并引发对整个抗TIGIT药物的更深层质疑
百济神州有限公司做出了一个重大转变，其影响远超自身的产品线。在计划中的无效性分析显示，其针对非小细胞肺癌的3期AdvanTIG-302试验不太可能成功后，该公司已正式终止其下一代抗TIGIT抗体Ociperlimab的临床开发项目。虽然没有出现新的安全问题，但该研究未能证明有意义的生存获益——这是当今高风险免疫疗法领域中一个毫不留情的标准。
这项于周四早些时候从该公司位于加利福尼亚州圣卡洛斯办事处宣布的决定，不仅仅是一次试验挫折。它深刻地反映了整个抗TIGIT领域面临的逆风——这个曾经备受炒作的癌症免疫疗法前沿领域，正日益陷入科学复杂性、竞争疲劳和临床成功门槛不断提高的困境。
解析令人失望的措辞：“无效性”的真正含义
在生物技术领域，“无效性分析”是一个冷冰冰的精确术语：它是一个预先安排的检查点，用于询问临床试验是否正在按计划实现其主要终点。在本例中，该终点是总生存期——可以说是肿瘤学中的黄金标准。
根据百济神州的说法，独立数据监察委员会的结论是，AdvanTIG-302研究不会达到该标准。尽管安全性良好，但ociperlimab和PD-1抑制剂替雷利珠单抗的组合缺乏足够的力量，无法提供相对于现有治疗标准的具有统计学意义的生存优势。
该公司表示：“这是一项经过衡量、数据驱动的决策，旨在重新调整资源”，同时重申其对“可负担和可及的癌症治疗”的承诺。
但在这外交辞令背后隐藏着一个残酷的真相：ociperlimab本应是百济神州在免疫肿瘤学领域中的旗舰资产之一。它的失败给公司的战略——以及它所属的药物类别蒙上了长长的阴影。
哪里出了问题？解读Ociperlimab的失败
Ociperlimab的失败并非凭空出现。关注TIGIT领域的行业专家和临床研究人员指出，科学、运营和战略方面的挑战共同促成了这一刻。
“这不是一个安全问题。这是一个关于疗效的问题，纯粹而简单，”一位审查了整个抗TIGIT领域试验数据的免疫疗法分析师说。“长期以来，TIGIT阻断在临床前模型中显示出希望，但将其转化为临床成功，尤其是在非小细胞肺癌中，已被证明比任何人预期的都要困难得多。”
1. 拥挤市场中的微弱信号
非小细胞肺癌的竞争门槛非常高。已获批准的PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）已经提供了显著的生存获益。任何附加疗法，如抗TIGIT药物，都必须显示出清晰的、递增的改善。
Ociperlimab，即使与替雷利珠单抗联合使用，也未能脱颖而出。缺乏显著的生存获益表明，这些药物之间缺乏足够的协同作用，或者无法有效地重新编程肿瘤的免疫抑制微环境。
2. 生物标志物盲区
另一个罪魁祸首：缺乏可靠的预测性生物标志物。如果没有明确的标准来选择最敏感的患者群体，该试验可能通过纳入不太可能受益的患者而稀释了任何潜在的信号。
“在谁能从TIGIT阻断中受益的问题上，我们仍然处于盲目状态，”一位参与其他TIGIT试验的临床研究人员说。“没有生物标志物，那就是猜测——而且是昂贵的猜测。”
3. 组合的复杂性
Ociperlimab的命运也突显了组合疗法设计的微妙艺术。药物的剂量、顺序和药效学相互作用必须精确对齐。在任何一个方面的失误都可能导致整个方法失效。
一位肿瘤学家指出：“仅仅因为两种药物具有互补机制就保证协同作用是不可能的。事实上，在非小细胞肺癌中，情况往往恰恰相反。除非你击中正确的生物节点，否则你会得到递减的回报。”
对抗TIGIT疗法的更广泛反思
虽然百济神州决定撤回ociperlimab是最新倒下的多米诺骨牌，但这绝不是第一个。罗氏的tiragolumab尽管早期的CITYSCAPE数据充满希望，但在多项后期试验中也遭遇了挫折。默克公司悄悄地搁置了几个vibostolimab项目。Arcus和吉利德继续推进domvanalimab与zimberelimab，但投资者的信心已经减弱。
共同点是什么？TIGIT假说的一个共同弱点。该通路虽然理论上很有吸引力，但已被证明很难在临床环境中有效操控。
一位生物技术风险顾问说：“TIGIT的故事一直是一个繁荣与萧条的故事。当CITYSCAPE数据发布时，每个人都蜂拥而至。现在，在一系列令人清醒的结果之后，他们正在蜂拥而出——或者至少放慢了速度。”
战略转型：百济神州的下一步是什么？
AdvanTIG-302的终止为百济神州释放了大量资金和临床带宽，据报道，该公司正在考虑更名为BeOne Medicines Ltd.。该公司表示，它将把精力转向更多“具有临床差异化”的候选药物。究竟是什么还有待观察。
短期内，百济神州计划公开分享ociperlimab试验数据，此举可能有助于更广泛的科学界改进靶向TIGIT的策略——或者决定该靶点是否值得继续追求。
从投资组合管理的角度来看，这是教科书式的资本重新配置。但从创新的角度来看，这是一次深刻的反思。
市场声音：投资者谨慎，而非恐慌
百济神州的股票在公告发布后经历了温和的盘中波动，但市场反应基本上平淡——也许是因为精明的投资者已经关注到几个月来TIGIT热情的裂痕。更广泛的抗TIGIT领域不再是投机性的淘金热，而是一场令人清醒的临床耐力考验。
一位机构医疗保健投资者评论说：“在这一点上，TIGIT看起来像是一项抢救行动，而不是一个增长引擎。市场需要生物标志物、更好的设计和明确的上涨空间——否则它不会感兴趣。”
抗TIGIT武器库还剩下什么？
尽管遭遇挫折，抗TIGIT产品线仍然活跃，有超过50个候选药物处于临床和临床前开发的不同阶段。虽然最初的热情已经消退，但一些参与者正在继续前进，通常会改进其方法，而不是完全放弃该靶点。
仍在推进的值得关注的项目包括：
- 吉利德/Arcus（domvanalimab + zimberelimab）： 继续注册研究并评估三重组合方案。
- 阿斯利康和葛兰素史克/iTeos： 探索同时参与TIGIT和PD-1或其他免疫检查点的双特异性抗体，希望提高反应率。
- 精选新兴生物技术公司： 专注于更多生物标志物驱动或肿瘤特异性的环境，在这些环境中，TIGIT抑制可能显示出更清晰的希望。
重要的是，虽然抗体药物偶联物 (ADC) 已成为肿瘤学中的主要模式，但 非常有限的 证据表明对靶向 TIGIT 的 ADC 进行了有意义的探索。 鉴于 TIGIT 作为一种免疫检查点受体，主要在免疫细胞而非肿瘤细胞上表达，因此其生物学特性不利于传统 ADC 设计中使用的有效载荷递送方法。
因此，双特异性抗体、联合免疫疗法和患者分层策略仍然是抗 TIGIT 开发的主要推动力，而不是试图在细胞毒性递送平台中利用 TIGIT。
最终分析：必要的航向修正还是过早的讣告？
Ociperlimab的失败不仅仅是百济神州开发路线图上的一个颠簸——它是一面反映当前癌症免疫疗法状态的镜子。这个领域曾经迷恋于“多一个检查点等于多一次胜利”的简单叙述，现在发现自己正在努力应对生物复杂性、临床细微差别和财务疲劳。
百济神州的撤退是整个行业重新调整其雄心的象征。这不会是最后一次。但如果公司——和其他公司——能够从错误中吸取教训，那么仍然有一条前进的道路。
如果说从本章中得出了一个教训，那就是：在免疫肿瘤学中，仅靠机制是不够的。精准、选择和策略现在必须发挥主导作用。
主要结论：
- 在一项无效性分析显示ociperlimab不太可能改善非小细胞肺癌患者的生存期后，百济神州已停止开发该药物。
- 该决定增加了抗TIGIT领域中越来越多的失败案例，引发了对该靶点可行性的质疑。
- 疗效不佳、患者选择策略不佳和生物复杂性是造成挫折的关键因素。
- 更广泛的免疫疗法领域现在必须转向更智能的试验设计、经过验证的生物标志物和更具战略意义的组合。
- 对于百济神州及其同行来说，抗TIGIT的赌注很大胆——但在这种情况下，科学并没有遵循剧本。
下一步是什么？ 肿瘤学界将密切关注百济神州如何重新分配其资源，ociperlimab数据中会涌现出什么见解，以及是否还有任何抗TIGIT竞争者能够在门槛不断提高的领域中取得突破。